CRISPR al culmine: la promessa e i punti critici

Pubblicato: 10 luglio 2023 Di Natalia Mesa

Nella foto: enzima di modifica del genoma CRISPR-Cas9/iStock, Artur Plawgo

I pazienti con angioedema ereditario trattati con NTLA-2002 di Intellia, una terapia CRISPR-Cas9 in vivo, hanno avuto una riduzione media del 95% degli attacchi improvvisi e debilitanti di gonfiore che sono un segno distintivo della malattia, con alcuni pazienti che sono rimasti liberi da attacchi per più di all’anno, secondo i dati aggiornati della Fase I presentati a giugno. Ma nonostante il potenziale dell’editing genetico per alleviare o addirittura curare le malattie genetiche, permangono dubbi sulla sicurezza e sull’efficacia delle tecniche.

Precedenti studi CRISPR hanno provocato effetti collaterali avversi o, raramente, addirittura la morte. A maggio, un partecipante a uno studio sulla distrofia muscolare di Duchenne N-of-1 è morto dopo aver potenzialmente reagito al virus portatore della terapia di modifica genetica.

Quando iniettato per via sistemica, il fegato assorbe molti vettori di rilascio di modificazione genetica. Sebbene la maggior parte dei vettori di somministrazione siano ben tollerati dalla maggior parte delle persone, a dosi elevate alcuni possono provocare infiammazioni che possono portare a tossicità. La progettazione di vettori che raggiungano organi oltre al fegato ha posto notevoli ostacoli agli scienziati. Un altro pericolo sono gli effetti fuori bersaglio, in cui i redattori modificano inavvertitamente porzioni del codice genetico sano.

Nonostante queste limitazioni, le innovazioni nei metodi di somministrazione e nelle tecnologie CRISPR di prossima generazione, come l’editing di base e prime, possono aumentare i tipi di malattie che possono essere prese di mira e trattate con l’editing genetico.

Kiran Musunuru, cardiologo dell'Università della Pennsylvania, ha detto a BioSpace che, sebbene siano ancora precoci, i risultati sembrano promettenti per il numero limitato di pazienti che hanno ricevuto il farmaco di Intellia.

CRISPR ha fatto rapidi progressi da quando la tecnologia è stata inventata per la prima volta 10 anni fa. Con una decisione storica prevista entro la fine dell’anno, la FDA potrebbe approvare una terapia di editing genetico ex vivo per l’anemia falciforme (SCD). Le domande di licenza per i prodotti biologici, presentate ad aprile per exagamglogene autotemcel (exa-cel) nella SCD e nella beta talassemia dipendente dalla trasfusione (TDT) da Vertex e CRISPR Therapeutics, sono state le prime richieste di modifica genetica CRISPR ad essere accettate dalla FDA. L’autorità di regolamentazione ha fissato le date PDUFA rispettivamente all’8 dicembre 2023 e al 30 marzo 2024.

"La prima approvazione della FDA di un nuovo tipo di tecnologia - in questo caso, farmaci per l'editing genetico programmabile - è una pietra miliare enorme", ha detto a BioSpace David Liu, biologo molecolare del Broad Institute e professore di Harvard.

Ci sono più di 50 studi clinici sugli esseri umani per tecnologie di editing genetico sia in vivo che ex vivo nelle fasi iniziali, ha detto Liu, e circa 40 sono basati su CRISPR. Queste terapie vengono testate per disturbi del sangue, cancro, infezioni croniche, malattie del fegato, deficienze immunitarie e altro ancora.

Ma lo spazio in vivo è progredito più lentamente. Il primo paziente a ricevere una terapia CRISPR in vivo lo ha fatto nel 2020 in uno studio clinico per il trattamento di Editas Medicine per l'amaurosi congenita di Leber (LCA), un tipo di cecità genetica causata da un cambiamento di un singolo nucleotide in un gene del fotorecettore retinico.

Dopo il trattamento con EDIT-101, alcuni pazienti avevano una certa acuità visiva e alcuni avevano riacquistato la capacità di vedere i colori, secondo un comunicato stampa di Editas pubblicato nel novembre 2022. Nessuno ha avuto effetti avversi. Sebbene la terapia abbia funzionato bene per alcuni pazienti, ha fallito in circa la metà e alla fine Editas ha staccato la spina allo studio di Fase I/II.

Ciò significa che Intellia è l'unica azienda che ha presentato dati clinici per studi in vivo che hanno raggiunto gli endpoint primari e l'unica azienda che ha avviato studi di Fase II, ha detto a BioSpace David Lebwohl, direttore medico dell'azienda.

Musunuru e Liu concordano sul fatto che il trattamento di Intellia sembra funzionare bene, ma a causa del suo metodo di somministrazione attraverso nanoparticelle lipidiche (LNP), NTLA-2002 si limita al trattamento di malattie rare che hanno origine nel fegato. Se somministrati per via endovenosa, gli LNP vengono assorbiti dal fegato, il che vale per molti altri vettori di somministrazione per studi di editing genetico in vivo, ha affermato Musunuru.